Fortsat lav risiko i Bavarian indtil midt 2017

Bavarian Nordic har nu overstået et rent økonomisk vanskeligt 1.halvår og går nu et mere lukrativt år i møde, hvor en IMVAMUNE-ordre til USA skal leveres. Pipelinen udvikler sig planmæssigt, og først i slutningen af 2017 venter PROSTVAC fase III resultaterne, som vi fortsat er meget skeptiske i forhold til.

I maj måned blev Bavarian Nordic tildelt en ny kontrakt for koppevaccinen IMVAMUNE af de amerikanske myndigheder (BARDA). Ordren er på 100 mio. USD (ca. 650 mio. DKK) og omfatter levering af upakket IMVAMUNE-råmateriale i løbet af 2017. Dermed er Bavarian Nordic over det seneste år blevet tildelt IMVAMUNE-kontrakter for i alt 233 mio. USD (ca. 1,5 mia. DKK). Den nye ordre på 100 mio. USD vil blive leveret i 2017, og vil kunne omdannes til endeligt frysetørret IMVAMUNE produkt, såfremt BARDA på et tidspunkt tildeler Bavarian Nordic en ordre på leverancer af det endelige frysetørrede produkt.

Herudover har de canadiske myndigheder i juni udnyttet en option på levering af yderligere 171.000 doser af koppevaccinen IMVAMUNE. Aftalen har en værd på 7,7 mio. USD. Den nye ordre ventes leveret i 2017 og 2018. Dermed har Canada nu i alt købt 360.000 doser IMVAMUNE. Ordren fra Canada er selvsagt positivt, men uden den store økonomiske vægt.

Det er fortsat Bavarian Nordics forventning, at der i løbet af de kommende måneder vil blive sat en ordre fra de amerikanske myndigheder i udbud på frysetørret koppevaccine. De amerikanske myndigheder har tidligere udtrykt ønske om at beskytte ca. 66 mio. sårbare amerikanere, som ikke er egnede til at modtage de nuværende lagerførte men gammeldags replikerende koppevacciner. Men at dømme ud fra Bavarian Nordics egne udtalelser i forbindelse med 1.halvårsregnskabs telekonferencen, forventer man snarere en ordre på ca. 20 mio. doser, som skal erstatte den oprindelige RFP-3 ordre på 20 mio. doser man modtog for nogle år tilbage. Holdbarheden af disse doser udløber i 2017, og Bavarian Nordic ser det som sandsynligt at USA som minimum ønsker at erstatte disse.

Værdiskabende design for CV-301 i lungekræft
I august meddelte Bavarian Nordic, at man har indgået en aftale med Bristol Myers Squibb (BMS) om et kombinationsstudie i lungekræft, hvor Bavarian Nordics vaccine CV-301 vil blive kombineret med BMS’ PDL1-immuncheckpoint-hæmmer Opdivo. Bavarian Nordic sponserer studiet, men BMS vil kvit og frit levere Opdivo til studiet. Det er vigtigt at notere, at Bavarian Nordic fastholder alle globale rettigheder til CV-301 og er der således ikke tale om en licens-aftale, men blot en ”drug-delivery” aftale. I forbindelse med 1.halvårsregnskabet har Bavarian Nordic også afsløret detaljer om dette kliniske fase I/II studie i lungekræft (NSCLC). Studiet ventes iværksat i løbet af efteråret, og vil optage i alt 120 patienter, fordelt på to-arme. Den ene arm består af CV-301+Opdivo, mens den anden arm består af Opdivo alene. Forsøget vil blive foretaget på op til 20 kliniske centre i USA, og studiet vil have overordnet overlevelse som det primære endpoint. De første resultater fra studiet ventes i 1.halvår 2018. Bavarian Nordic overvejer også CV-301 studier rettet mod koloncancer og blærecancer, men intet er planlagt på nuværende tidspunkt.

I slutningen af juli meddelt Bavarian Nordic, at man har opstartet et fase I studie med en MVA-BN baseret vaccine mod gul feber, MVA-BN YF. Studiet som sponsoreres af de amerikanske myndigheder (National Institutes of Health) vil optage 90 raske frivillige, som vil blive randomiseret til behandling med MVA-BN YF med eller uden hjælpestoffet ISA 720. Prækliniske studier har påvist, at kombinationen af MVA-BN YF og ISA 720 skaber 100% beskyttelse med infektion med gul feber i hamstere. I maj måned fremlagdes de første kliniske data for Bavarian Nordics RSV-vaccine (Respiratorisk Syncytial Virus) MVA-BN RSV. Data viste, at vaccinen i såvel raske voksne personer såvel som i raske ældre personer, er i stand til at give et bredspektret immunrespons målt på både antistof- og T-celle respons mod både RSV type A og RSV type B. Vi vurderer data som solide og særligt er det interessant, at vaccinen tilsyneladende er effektiv i alle sygdommens immunologiske spektre både på antistof og T-celle niveau. Vi forventer, at Bavarian Nordic vil rykke fuld speed frem med dette program, da der fortsat ikke findes en godkendt RSV-vaccine på markedet. Allerede her i efteråret vil man starte et randomiseret og placebokontrolleret studie i 400 ældre patienter. Data forventes tilgængelige medio 2017. Herefter skal foretages et decideret proof-of-concept studie med den valgte dosis og med ”hårde endpoints”. Det er derfor vores opfattelse, at det studie der sættes i gang nu er low risk, da man opererer med immunrespons som det primære endpoint, fremfor deciderede reduktion i RSV-symptomer.

I september har Janssen, Bavarian Nordics partner på ebolaprogrammet MVA-BN Filo, indsendt en ansøgning til WHO (World Health Organization) for nødberedskabs-anvendelse af prime-boost kombinationen Advac efterfulgt af MVA-BN Filo.

Desuden er Janssen i gang med at planlægge det første fase I studie i mennesker for en ny generation af AdVac-vaccinen, som virker i flere typet af filo-virus, herunder Ebola, Sudan og Marburg virus. Denne vil ligeledes blive testet i kombination med MVA-BN Filo.

Driftsoverskud på 200 mio. DKK ventes i 2.halv-år 2016
Bavarian Nordics regnskab for 1.halvår 2016 viste et fald i omsætningen på næsten 500 mio. DKK (-78%) til 139 mio. DKK. Omsætningen består hovedsageligt af milepælsbetalinger på 12,3 mio. USD (ca. 81 mio. DKK) fra de amerikanske sundhedsmyndigheder relateret til den tidligere IMVAMUNE ordre under RFP-3 programmet.

Til gengæld er driftsudgifterne også reduceret pænt med 36% til 193 mio. DKK. Hovedparten stammer meget naturligt fra besparelser på produktionen, da Bavarian Nordic ikke haft IMVAMU-NE-leverancer af betydning i 1.halvår 2016.

Driftsresultatet (EBIT) viste et underskud på 207 mio. DKK mod et overskud i 1.halvår 2015 på 85 mio. DKK. Efter skat er resultatet faldet til -155 mio. DKK mod et overskud på 107 mio. DKK i 1.halvår 2015. Ved udgangen af juni 2016 havde selskabet et kapitalberedskab på 1,5 mia. DKK, hvilket er en forbedring på ca. 200 mio. DKK. Dette skyldes at man i april i en rettet emission til institutionelle investorer gennem udstedelse af 2,77 mio. nye aktier til en tegningskurs på 240 DKK per aktie, rejste et nettoprovenu på ca. 630 mio. DKK. Aktiekapitalen er over et seneste år steget med 11% til 30,9 mio. aktier udestående.

De finansielle forventninger til 2016 fastholdes uændret og lyder dermed fortsat på en omsætning i størrelsesordenen 1 mia. DKK samt et driftsresultat der balancerer. Der ventes omsætning på 750 mio. DKK relateret til IMVAMUNE, primært fra leverancer af en 133 mio. USD tillægsordre modtaget i sommeren 2015 af råmateriale til den amerikanske stat. Herudover ventes omsætning på 250 mio. DKK relateret til øvrige kontrakter med den amerikanske stat samt udskudt omsætning fra licensbetalingen fra Janssen relateret til HPV-aftalen indgået i december 2015. Bavarian Nordic påbegynder leverancerne af IMVAMUNE til USA her i 3.kvt 2016.

Ledelsen forventer et regnskabsmæssigt driftsoverskud på 200 mio. DKK i 2. halvår 2016, og dermed et EBIT for hele 2016 som går i nul. Kapitalberedskabet ultimo 2016 ventes at være på ca. 1,5 mia. DKK eksklusiv kredit-faciliteter som udgør ca. 0,4 mia. DKK.

Interim-2 analyse bekræfter lang overlevelse i alle arme
I forbindelse med aflæggelsen af halvårsregnskabet oplyste Bavarian Nordic, at den anden af i alt tre interim-analyser for fase III studiet med vaccinen PROSTVAC i metastatisk hormon-resistent prostatakræft nu er blevet foretaget. Analysen er foretaget af en uafhængig datakomité der overvåger studiet for sikkerhed og effekt målt på overlevelsen blandt patienterne. Studiet omfatter totalt 1297 patienter, som er ligeligt fordelt i tre arme. Vurderingen foretages således, at man sammenligner placebo separat med hver af de to aktive PROST-VAC arme (hhv. PROSTVAC med det immunstimulerende hjælpestof GMCSF samt PROSTVAC uden GMSCF). Ved interim-2 påkrævedes minimum 321 dødsfald for hver sammenligning, modsvarende lerende hjælpestof GMCSF samt PROSTVAC uden GMSCF). Ved interim-2 påkrævedes minimum 321 dødsfald for hver sammenligning, modsvarende en dødelighed på ca. 37% (321 dødsfald ud af 865 mulige). Ved den første interim-analyse som blev foretaget i januar 2016, krævedes en dødsrate på ca. 25% (214 dødsfald ud af 865 mulige).

Som det også var tilfældet ved interim-1 var datakomiteens anbefaling ved interim-2, at forsøget blot skal fortsætte uændret. Dette var ganske som forventet. Men det betyder dermed også, at PROSTVAC på nuværende tidspunkt, hverken viser en overlegen statistisk signifikant overlevelsesfordel i forhold til placebo, og ligeledes er det udtryk for at PROSVAC på den anden side heller ikke bidrager til at slå patienterne ihjel med statistisk sikkerhed i forhold til placebo-armen.

Forsøget fortsætter nu til interim-3 som foretages ved en dødsrate på ca. 49% (427 dødsfald ud af 865 mulige). Den endelige dataanalyse og dermed fremlæggelse af fase III studiets overordnede udfald foretages ved en dødsrate på ca. 62% (534 dødsfald ud af 865 mulige). Bavarian Nordic forventer fortsat, at endelige data fremlægges på et tidspunkt i løbet af 2017. For at studiet skal være en succes skal mindst én af PROSTVAC-armene vise en reduktion i dødeligheden på 18% eller mere i forhold til placebo-armen.

Ud fra timingen af ovenstående to interim-analyser kan vi så småt begynde at skyde os ind på, hvornår de endelige resultater kan forventes. Hvis vi antager, at interim-2 er foretaget i løbet af sommeren 2016, så er der altså gået ca. 6 måneder siden interim-1, som blev foretaget i januar 2016. Vi ser altså at på 6 måneder er dødeligheden gået fra 25% til 37%.

Anvender vi fase III studiet fra PROVENGE – den hidtil eneste godkendte prostatakræftvaccine på markedet – som sammenligningsgrundlag, ser vi at dødeligheden sker i en stort lineær facon frem til 36 måneder. Vi må derfor antage, at det samme vil gøre sig gældende for PROSTAC-studiet. Altså kan interim-3 forventes foretaget i begyndelse af 2017 og den endelige dataanalyse kan foretages i sommeren 2017, og med data tilgængelige for markedet i løbet 2.halvår 2017, sandsynligvis i 4.kvt 2017. Dvs. de vigtige top-line resultater af PROSTVAC-studiet kan med al sandsynlighed først offentliggøres om mere end et års tid.

Vi vurderer fortsat, at dødeligheden er lav i PROSTVAC-studiet i forhold til fase II studiet med PROSTVAC og fase III studiet med PROVENGE. På et tidspunkt, hvor samtlige patienter har haft mulighed for at være i live i mindst 18 måneder og enkelte har haft mulighed for at leve i op til 4½ år, er 63% af alle optagede patienter fortsat i live. Dette er betydeligt bedre end set for PROVENGE fase III studiet, hvor vi estimerer at cirka 46% af samtlige patienter var i live på et tilsvarende tidspunkt i studiet. Vi holder dermed også fast i vores hidtidige forventning om, at vi tror på en meget lang median-overlevelse både for placebo-armen og for de to aktive PROSTVAC-arme. Et bud vil være at den samlede median-overlevelse for alle patienter i studiet vil være omkring 30-32 måneder mod ca. 24 måneder i PROVENGE-studiet.

De kommende kvartaler tegner lovende

Vi er fortsat yderst skeptiske i forhold til at PROSTVAC-armene vil vise sig tilstrækkelig overlegen målt på overlevelse i forhold til placebo-armen. En afgørende årsag til vores skepsis er, at PROSTVAC dels testes alene og uden en anden samtidig kræftmedicin.

Dermed er det svært at opnå stærke nok synergieffekter på immunforsvaret, hvilket ofte er en forudsætning for at off-the-shelf kræftvacciner kan virke. Sekundært betvivler vi, at T-celle immunresponset som PROSTVAC giver er stærkt nok. Muligvis deler Bavarian Nordic også denne skepsis. I alle fald har selskabet taget sig tiden til at udskifte den T-celle immunstimulerende del af selskabets anden kræftvaccine, CV-301, med MVA-BN platformen, som giver et stærkere T-celle respons. Men en tilsvarende udskiftning er ikke foretaget for PROSTVAC. Her er man bare gået direkte i fase III.

Endvidere har vi også igennem mange år argumenteret for, at PROSTVAC fase II resultaterne er dybt utroværdige, pga. en decideret brøler i randomiseringen af patienterne. Således var patienternes median nærmere 80 år for placebo-armen, mens patienterne i PROSTVAC-armen havde en median-alder der var nærmere 70 år. Det er i vores øjne en helt afgørende forskel, som ganske ikke burde have været mulig. Alt andet lige, så vil en 70-årig med prostatakræft have meget lettere ved at overleve længe, i forhold til en 80-årig med prostatakræft. Vores udlægning er derfor at, reduktionen i dødelighed på 46% set i fase II studiet, primært er båret af en absurd forskel i alderen blandt de rekrutterede patienter.

Vi ser derfor fortsat blot 10% chance for succes i PROSTVAC fase III-programmet, og vi opfordrer til forsigtighed hos investoren, når vi kommer nærmere resultaterne. Indtil videre er dette dog et helt år væk.

De næste 9-12 måneder tegner ganske positive for Bavarian Nordic. Man begynder at levere den nye IMVAMUNE-ordre her i 3.kvartal, hvilket vil sikre et driftsmæssigt overskud på 200 mio. DKK i 2.halvår 2016. Ordren vil desuden fortsætte med at blive eksekveret ind i 1.halvår 2017, som dermed også tegner til at blive et fornuftigt halvår rent regnskabsmæssigt.

I sommeren 2017 ventes desuden resultater fra det første vigtige fase II studie med HSV-vaccinen, og sandsynligheden for positive data er tårnhøj, da man blot måler på immunrespons. Herudover er der også en god mulighed for at en ny koppevaccine-ordre kommer i udbud i USA over det kommende års tid. Hvortil kommer fremskridt i denne øvrige pipeline, hvor blandt andet Ebola-programmerne og HPV-vaccinesamarbejdet med Janssen ser interessant ud. Janssen har fortsat to stk. uudnyttede optioner på andre MVA-BN baserede vaccineprogrammer, som også kan komme i spil.

Det er også et solidt fase I/II studie Bavarian Nordic har fået strikket sammen for CV-301 i lungekræft. Selvom resultaterne først forventes sent i 2017 eller i 1.halvår 2018 er selve studiedesignet potentielt meget værdiskabende, da det i første forsøg giver en klar indikation af om CV-301 er i stand til skabe synergier med Opdivo og dermed øge overlevelsen blandt patienterne. Vi tror chancen for gode data er ganske pæn.

Vi fastholder en købsanbefaling på Bavarian Nordic aktien, men da vi så småt nærmer os endelige PROSTVAC-data, sænker vi vores 12-måneders kursmål fra 600 DKK til 500 DKK per aktie.

Peter Aabo