Årets Nobelpris i medicin: RNA-forskning

To amerikanske videnskabsmænd modtog i år Nobelprisen indenfor medicin. Som det ofte er tilfældet, er det ikke helt ny forskning, der belønnes med Nobelprisen, men dog bestemt banebrydende forskning. I forhold til årets pris skal vi faktisk helt tilbage til sidste årtusinde for at finde det arbejde og den forskning indenfor RNA, der lagde grunden til årets valg af prismodtagere. Andrea Backlund ser her nærmere på årets nobelpris og dens aftryk i dagens lægemidler og life science selskaber.

Dette års Nobelpris i medicin blev delt af de to amerikanske videnskabsmænd Victor Ambros og Gary Ruvkun for deres banebrydende arbejde inden for RNA-forskning i begyndelsen af 1990’erne, især for opdagelsen af mikro-RNA (miRNA) og dets rolle i genregulering. Deres arbejde fremhæver vigtigheden af RNA i biologiske systemer og dets potentiale til at revolutionere den måde, vi diagnosticerer og behandler sygdom på, men forskningen har også haft betydning indenfor f.eks. landbrug og andre områder. Det kommercielle potentiale i miRNA-baserede behandlinger er enormt og kan føre til nye lægemidler, der forbedrer livskvaliteten og sundheden for et stort antal mennesker verden over.

Arvematerialet i vores kromosomer kan sammenlignes med en instruktionsbog til kroppens celler. Alle celler indeholder de samme kromosomer og dermed det samme sæt af gener, så instruktionen er identisk i alle celler. På trods af dette har forskellige celletyper, for eksempel muskel- og nerveceller, unikke egenskaber. Hvordan opstår disse forskelle? Svaret er, at gener er reguleret, så hver celle kun læser de relevante dele af instruktionsbogen. På denne måde aktiveres det korrekte sæt af gener i hver celletype.

Victor Ambros og Gary Ruvkun var interesserede i, hvordan forskellige celletyper dannes. De opdagede, at miRNA’er, en ny klasse af meget små RNA-molekyler, spiller en afgørende rolle i genregulering. Deres banebrydende opdagelse beskrev en ny mekanisme for, hvordan generne reguleres, som viste sig at være essentiel for flercellede organismer. Vi ved nu, at det menneskelige genom indeholder mere end tusind gener, der koder for forskellige mikro-RNA’er. Den overraskende opdagelse afslørede en ny dimension af genregulering, som har vist sig at være af fundamental betydning for organismers udvikling og funktion.

Mikro-RNA (miRNA) og dets funktioner

Viktor Ambros og Gary Ruvkun identificerede og karakteriserede miRNA-molekyler og viste, at de kan binde til messenger-RNA (mRNA) og påvirke dets stabilitet og translation til protein. De udførte deres arbejde på en model af rundormen Caenorhabditis elegans, som var afgørende for at forstå, hvordan miRNA’er virker, og hvordan de kan påvirke biologiske processer.

Ambros og Ruvkun viste, at mikro-RNA’er (miRNA’er) er en klasse af små, ikke-kodende RNA-molekyler, typisk 20-24 nukleotider lange. De har en afgørende rolle i genregulering og påvirker translationen af mRNA til protein ved at binde sig til specifikke sekvenser på mRNA-molekyler. Når et miRNA binder til dets mRNA, kan det føre til to hovedeffekter:

1. Reduceret translation:miRNA kan blokere ribosomet fra at være i stand til at omsætte mRNA til protein. Ribosomer er makromolekylære ” fabrikker”, der findes i alle celler og der udfører biologisk proteinsyntese (messenger RNA translation).
2. Nedbrydning af mRNA:miRNA’er kan også forårsage, at mRNA-molekylet nedbrydes tidligere, end det ellers ville ske, hvilket resulterer i mindre proteinproduktion.

Ved at modulere geners aktivitet kan miRNA’er bidrage til vigtige biologiske funktioner såsom vækst og differentiering af celler og reaktioner på stress. Fejlregulering af miRNA’er er blevet forbundet med forskellige sygdomme, herunder kræft, hjerte-kar-sygdomme og neurodegenerative sygdomme.

Teknologiske fremskridt inden for miRNA-forskning

Forskning i miRNA’er er blevet muliggjort af flere forskellige teknologiske fremskridt:

1. Sekvenseringsteknikker:Meget følsomme RNA-sekventeringsmetoder har gjort det muligt hurtigt at kortlægge og analysere miRNA’er.
2. Real-time PCR:Real-time polymerase chain reaction (PCR) bruges til at måle ekspressionen af specifikke miRNA niveauer i forskellige celletyper og væv.
3. Bioinformatik:Udviklingen af bioinformatikværktøjer har gjort det lettere for forskere at forudsige miRNA-mål og studere deres interaktioner inden for komplekse genregulatoriske netværk.
4. Målrettet genredigering:Teknikker såsom CRISPR/Cas9 er også blevet brugt til at studere funktioner og virkninger af forskellige miRNA’er ved at muliggøre specifikke manipulationer af genekspression.

miRNA’er og udviklingen af nye lægemidler

Opdagelsen af miRNA’er har ændret forståelsen af genregulering og åbnet nye muligheder inden for medicinsk forskning og lægemiddeludvikling. Her er nogle potentielle anvendelser:

1. Diagnose og prognose af sygdomme:miRNA-profilering kan tjene som biomarkører til at identificere sygdomstilstande og forudsige sygdomsprogression og behandlingsrespons.
2. Mål for terapi:Da miRNA’er er involveret i mange sygdomsmekanismer, kan de blive vigtige mål for lægemidler. Ved at modulere miRNA-niveauer kan forskere udvikle terapier, der enten hæmmer eller forbedrer specifikke miRNA’er for at genoprette normale funktioner i celler.
3. Målrettet terapi:Lægemidler kan designes til at målrette mod specifikke miRNA’er, hvilket giver mulighed for personlige behandlinger baseret på en patients unikke miRNA-profil.
4. Innovative administrationsmetoder:Biotekvirksomheder arbejder på at udvikle leveringssystemer til miRNA-mimikere eller antagonister, der kan bruge lipider eller nanopartikler til at forbedre stabilitet og biotilgængelighed.

Kommerciel betydning og potentiale

Ud over akademisk betydning har opdagelsen af miRNA’er også et stort kommercielt potentiale. Investeringer i bioteknologi- og medicinalvirksomheder med fokus på RNA-baserede terapier er støt stigende. Markedet for RNA-baserede lægemidler forventes at vokse, hvor nye virksomheder, der specialiserer sig i RNA-interferens (RNAi) og miRNA-terapier, potentielt kan ændre landskabet for behandling af flere alvorlige sygdomme. Især inden for kræftforskning og behandling af kroniske sygdomme tilbyder miRNA-molekyler en lovende fremtid, hvor lægemiddelbehandlinger kan blive mere effektive og skræddersyet til den enkelte patient.

Opdagelsen af miRNA har haft stor betydning for udviklingen af nye lægemidler og terapier. Her er nogle eksempler på lægemidler og terapeutiske strategier, der er blevet udviklet ved hjælp af den teknologi, der er relateret til Nobelprismodtagernes forskning:

Eksempler på lægemidler og terapier

1. Eteplirsen (Exondys 51):Dette lægemiddel er et antisense-oligonukleotid, der retter sig mod en specifik mutation i genet, der forårsager Duchennes muskeldystrofi. Det virker ved at modulere splejsningen af mRNA, som er relateret til de mekanismer, der involverer miRNA’er. Eteplirsen markedsføres af selskabet Sarepta Therapeutics, der i øvrigt også har et samarbejde med Hansa Biopharma fra dækningsuniverset i ØU Life Science.
2. Tukysa (Tucatinib):er en tyrosinkinasehæmmer, der bruges til behandling af HER2-positiv brystkræft. Forskning har vist, at miRNA’er kan påvirke ekspressionen af HER2, og stoffet kan kædes sammen med strategier, hvor miRNA’er forstås at blive brugt til at modulere genekspression forbundet med cancer. Tukysa blev udviklet af Array Biopharma og endte sidenhen hos Seattle Genetics, som i dag er en del af Pfizer. Tukysa solgte for 124 mio. USD i 3. kvartal 2024.
3. Miravirsen:er en eksperimentel behandling af hepatitis C-virus, der blokerer et specifikt miRNA, som virussen bruger til at inficere leverceller. Dette repræsenterer den direkte anvendelse af miRNA’er til forståelse og behandling af virale infektioner. Miravirsen blev udviklet af danske Santaris Pharma, som blev købt af Roche i 2014. Status på udviklingen af Miravirsen er i dag ukendt, og dermed er den formentlig stoppet af Roche ifm. nedlukningen af det danske researchcenter.
4. Software og laboratorieteknologi:forskellige biotekvirksomheder har udviklet platforme og diagnostiske test, der gør det muligt at måle og analysere miRNA-profiler hos patienter. Disse kan bruges til at identificere biomarkører for forskellige sygdomme, som igen kan føre til udvikling af målrettede terapier.

Nedenfor er nogle eksempler på virksomheder involveret i dette område:

• AstraZenecahar store aktiviteter inden for områder som onkologi og hjerte-kar-sygdomme, hvor miRNA’er kan indgå i deres forskning. Virksomheden er en af de største lægemiddelleverandører globalt med en bred portefølje af lægemidler, herunder biologiske produkter og små molekyler.
• MiNA Therapeutics:er en engelsk virksomhed, der har specialiseret sig i miRNA-terapier til forskellige sygdomme og har forbindelser til forskningsmiljøer i Norden. De har modtaget investeringer fra forskellige venturekapitalselskaber og har samarbejder med flere større medicinalvirksomheder om udvikling af deres produkter.
• Oryzon Genomicser baseret i Spanien, har et stærkt fokus på personaliserede medicinske tilgange til CNS-lidelser og onkologi og udvikler lægemidler, der målretter mod sygdomme ved at modulere miRNA’er og samarbejder ofte med nordiske forskere.
• Exosome Diagnostics:evaluerer brugen af miRN i deres tests. Virksomheden har fokus på at bruge exosomer, herunder deres miRNA-indhold, til diagnostiske formål.
• Uppsala University Innovation:er involveret i kommercialisering af forskningsresultater omkring miRNA-baserede terapier og har spinout-virksomheder, der fokuserer på denne teknologi.
• Apthahemer et svensk biotekselskab grundlagt i 2014 med hovedkontor i Malmø. Virksomhedens hovedfokus er at udvikle RNA-baserede behandlinger til livstruende, akutte tilstande, hvor koagulation, inflammation og vævsskader interagerer i sygdomsprocessen. Selskabets lægemiddelkandidat har til hensigt at hjælpe sepsispatienter, hvor den nuværende behandling primært består af antibiotika, der kun virker godt i de tidlige stadier. Aktien er noteret på Spotlight Stock Market.
• Regulus Therapeuticser en amerikansk biofarmaceutisk virksomhed i klinisk fase, der fokuserer på at udvikle nye oligonukleotidterapier, ”orphan drugs”, der er målrettet mod mikroRNA’er til behandling af en nyresygdomme, hvor miRNA genetiske drivere er impliceret, og der er klare udækkede medicinske behov. Regulus blev etableret i september 2007 af Alnylam Pharmaceuticals og Isis Pharmaceuticals. I 2010 indgik big pharma selskabet Sanofi en aftale med Regulus om det da største miRNA-partnerskab – rettet mod fibrose.
• Dicerna Pharmaceuticals, nu en del af Novo Nordisk efter opkøbet i 2021, fokuserer på udvikling og fremstilling af RNA-interferens (RNAi) terapeutiske løsninger. Virksomheden var specialiseret i at bruge sine platforme til at udvikle lægemidler rettet mod genetiske sygdomme og kræft ved at modulere genudtryk.
• Alnylam Pharmaceuticalser en bioteknikvirksomhed, der er specialiseret i udvikling af lægemidler baseret på RNA-interferens (RNAi) teknologier. Det primære fokus ligger på at behandle sygdomme som forårsager genetiske mutationer eller unormale genudtryk. Virksomheden blev grundlagt i 2002 og har hovedkontor i Cambridge, Massachusetts, USA og var længe en stor konkurrent til Dicerna.

Sammenfattende konklusioner

Udvikling af personlig medicin repræsenterer et væsentligt gennembrud i sundhedsvæsenet. Det betyder, at behandlinger skræddersyes ud fra de enkelte patienters genetiske og biologiske profiler, hvilket kan føre til mere effektive behandlinger og reducerede bivirkninger, da det tager højde for variationer i genetik, livsstil og miljøfaktorer. miRNA’er spiller en afgørende rolle i udviklingen af personlig medicin. Disse små, ikke-kodende RNA-molekyler regulerer genekspression og kan påvirke, hvordan celler reagerer på forskellige behandlinger. Forskning i miRNA’er kan bidrage til at forstå sygdomsmekanismer på et mere detaljeret niveau og forudsige, hvordan en patient kan reagere på specifikke terapier.

Andrea Backlund