Genmabs senstadie-pipeline er ikke prisfastsat af markedet

Genmab har en spændende pipeline, der fortjener opmærksomhed. Efter at have analyseret potentialet i Darzalex i sidste udgave af ØU Life Science ser vi i denne udgave nærmere på selskabets pipeline. Fokus er på de mest fremskredne udviklingsprojekter, og her er håndgribeligheden af potentialet nemlig steget i takt med, at flere produktkandidater nærmer sig markedet.

Det største aktiv ser vi i ofatumumab, der står på nippet til en relancering inden for multiple sclerose i en subkutan udgave kaldet OBM157. Herefter kommer potentialet i både tisotumab og enapotamab vedotin, som begge er ADC-baserede antistoffer. Endeligt er der teprotumumab, som står til at ramme markedet først.

Ofatumumab
Genmabs partner på ofatumumab Novartis har netop offentliggjort positive data fra to fase III-studier (ASCLEPIOS I og II) i recidiverende-remitterende multiple sclerose (RRMS) og forventer at indsende en FDA/EMA-ansøgning ved årsskiftet. Ocrevus, der er det første godkendte CD20-antistof til behandling af sclerose, spås et imponerende omsætningspotentiale på 6-7 mia. USD i 2024. Det kan være svært at krydssammenligne resultaterne fra de netop publicerede ofatumumab-studier med tidligere Ocrevus-data. Men de fleste eksperter er trods alt enige om, at der ikke er signifikante forskelle i effekten af de to CD20-antistoffer.

Med et realiseret salg på 1,7 mia. USD i årets første 6 måneder har Ocrevus allerede sat sig solidt på markedet. Selv hvis ofatumumab prisfastsættes konkurrencedygtigt, antyder tommelfingerregler, at udfordreren ofte ikke erobrer mere end 40 % af markedet. Store forskelle i administrationsmetoder og dosseringsforhold differentierer dog de to CD20-midler i en sådan grad, at man ikke bør læne sig ukritisk op ad generelle rettesnore.

Ocrevus administreres som en halvårlig infusion, der kræver dagsindlæggelse, mens ofatumumab derimod gives i små månedlige doser via subkutane hjemme-injektioner. Den lave dosis betyder, at ofatumumab forårsager en lavere grad af B-celle-udtømning. Immunforsvaret kan derfor genetableres hurtigere, hvis det påkræves – eksempelvis grundet infektioner. Den lave dosis betyder desuden, at ofatumumab også kanGenmab_senstadiepipeline_overblik Genmab_Tisotumab Genmab_Tisotumab_oversigt Genmab (12 mdr) MA(250) MA(60) Genmab (Tisotumab)_Udviklingsprogrammer Genmab_Ofatumumab Genmab_Ofatumumab_oversigt  benyttes under svangerskab. Her er det væsentligt, at 2 ud af 3 patienter er kvinder, og at mange samtidig befinder sig i den fødedygtige alder. Sclerose diagnosticeres nemlig i gennemsnit, når patienterne er 34 år gamle, og rammer kun sjældent uden for aldersgruppen 18-50 år.

Selv hvis Novartis får differentieret ofatumumab, bliver konkurrencen nok alligevel primært afgjort af præferencer i forhold til halvårlige indlæggelseskrævende infusioner eller månedlige selvadministrerede, subkutane hjemme-injektioner, og her er meningsmålinger blandt patienter meget tvetydige om, hvad der foretrækkes.

Blandt adspurgte læger forventer flertallet at udskrive mest ofatumumab til nye patienter, men de er samtidigt skeptiske overfor, hvor mange af de eksisterende patienter, der vil skifte behandlingsregime. Samlet set forventer lægerne, at markedet på sigt bliver ligeligt fordelt, men de vurderer også samtidigt, at prisen vil spille en nøglerolle.

Der er cirka 2,3 millioner MS-patienter globalt. Markedsværdien var 23 mia. USD i 2018, og den forventes at vokse til 39 mia. USD i 2026. Lidt mere end halvdelen af patienterne er recidiverende-remitterende, og cirka 60 % af den aktuelle værdi ligger i USA, som derfor sammen med EU udgør langt størstedelen af markedet.

Novartis har allerede en stærk markedsposition takket være det immunmodulerende middel Gilenya, der i 2018 solgte for 3,3 mia. USD. Gilenya går dog af patent i år, og Novartis satser derfor utvivlsomt på, at ofatumumab kan afhjælpe omsætningstabet. Uafhængigt af Gilenya estimerer vi, at ofatumumab har et topsalgspotentiale på 3,7 mia. USD. Det er et stykke over konsensus, men stadig en anelse under de højeste estimater. Vi ser en værdi per aktie på cirka 200 DKK givet 8 % markedspenetration, og antager en konkurrencedygtig prisfastsættelse.

Tisotumab vedotin
Tisotumab vedotin er et antistof-lægemiddelskonjugat (ADC), der udspringer af et samarbejde med Seattle Genetics, som også omfatter et par andre ADC-produkter. Seattle Genetics udnyttede en option i august 2018, og ejer nu 50 % af produktrettighederne. Genmab besidder de øvrige 50 %, og er ansvarlig for kommercialiseringsindsatsen uden for USA.

Seattle Genetics er ansvarlige for InnovaTV208-studiet med 142 patienter i æggestokkræft og for InnovaTV207 med 200 patienter i tyktarms-, lunge-, bugspytkirtel- samt hoved- og halskræft. Herudover kører Genmab InnovaTV205, der er et 3-arms studie med 140 patienter, som tester kombinationer med Avastin, Keytruda og kemo (carboplatin) i livmoderhalskræft.

Vigtigst er dog InnovaTV204, hvorfra der forventes data allerede i første kvartal 2020. Her ser vi 80 % sandsynlighed for, at data leder til direkte godkendelse i behandlingen af progressiv eller recidiverende livmoderhalskræft. Vi beregner et topsalgsestimat på cirka 600 mio. USD og finder støtte i, at tisotumab udviste en imponerede responsrate på 22 % (ORR), der repræsenterer en stor forbedring set i forhold til de 14 % (ORR), som Keytruda blev godkendt på baggrund af.

Vi vurderer, at topsalget rammes efter cirka 8 år ved en markedsandel på 14 %. Endeligt forventer vi, at der påløber cirka 300 mio. DKK i yderligere udviklingsomkostninger frem til godkendelsen. På det grundlag beregner vi en værdi på lige over 50 DKK per aktie, som vi skønsmæssigt hæver til 60 DKK for at reflektere potentialet i de øvrige kræftformer.

Enapotamab vedotin
Enapotamab vedotin (HuMax-AXL-ADC) benytter også Seattle Genetics’ ADC linker-teknologi. Målet er tyrosinkinase-signaleringsmolekylet AXL, der overudtrykkes i flere solide tumorer, hvor det influerer cellernes evne til at invadere det omkringliggende væv.

Der pågår et fase I/II-dosis-eskaleringsstudie med 7 ekspansions-kohorter i forskellige kræftformer. Kohorten for ikke-små-cellet-lungekræft (NSCLC) blev for nylig udvidet til at omfatte op til 60 patienter, således at det samlede studie nu inkluderer 376 patienter.

Udvidelsen kom efter, at monoterapiresultater viste en samlet responsrate (ORR) på 19 % i en gruppe med 26 svært syge patienter (stadie III/IV), der med op til 4 tidligere behandlingslinjer for 77 % af patienterne også inkluderede checkpointinhibitorer. Sygdomskontrolraten (DCR) lå på imponerende 50 %. Men det siger desværre ikke noget om varigheden af effekten og betyder, at vi fortsat ser os nødsaget til at være forsigtige i vurderingen af det endelige potentiale.

Genmab og Ventana Medical Systems arbejder på et screeningsassay til udvælgelse af patienter med overudtrykt AXL. Brugen af stratificering vil formodentligt øge responsraten, men også reducere forekomsten af alvorlige bivirkninger, da prævalensen var højst blandt de ikke responderende patienter.

Med udsigten til forbedrede responsrater qua patientstratificering mener vi, at Genmab har bevist, at enapotamab kan have et reelt potentiale i sen-stadie NSCLC. Selvom markedet er stort, begrænser vi indtil videre topsalgsestimatet til 1,25 mia USD. Indtil der kommer data med indikation af responsvarigheden vælger vi at værdiansætte enapotamab-programmet skønsmæssigt til 3 mia. DKK.

Det er også for tidligt at medtage potentialet fra kombinationsbehandlinger i de tidligere behandlingslinjer af NSCLC. Endelig afventer desuden data fra de øvrige kohorter (livmoderhalskræft, æggestokkekræft, endometrialkræft, skjoldbruskkirtelkræft, melanomer og sarkomer), før vi tør tillægge værdi her. Dette på trods af, at vi faktisk mener, at der bør være gode muligheder inden for de gynækologiske kræftformer.

Vores skønsmæssige værdiansættelse leder til

en arbitrær kursværdi på 45 DKK per aktie. Det er lidt over konsensus, men rummer stadig stor upside. Vi formoder dog, at Genmab vil finde en partner, hvis dataene underbygger, at potentialet overgår vores nuværende estimater, og vi understreger, at der desuden er milestone- og royaltyforpligtelser over for Seattle Genetics. Det er dermed svært, at spå om hvordan en reel værdiansættelsesmodel vil se ud i sit endelig format, og det underbygger valget af en skønsmæssig værdiansættelse.

Teprotumumab
Genmab udlicenserede oprindeligt teprotumumab til Roche, der sidenhen solgte rettighederne til River Vision, som efterfølgende blev opkøbt af Horizon Pharma. Sidstnævnte har netop offentliggjort stærke fase III-data i Graves (TED). Det er en tilstand, hvor sygdom i skjoldbruskkirtlen forårsager dystrofiske øjenændringer. Teprotumumab har modtaget Breakthrough Designation og FDA har endvidere tildelt Horizon Pharma prioritetsstatus (PR) med en PDUFA-dato d. 8. marts 2020. Teprotumumab kan derfor potentielt ramme markedet i marts måned. Ledelsen hos Horizon Pharma har udmeldt et topsalgspotentiale på cirka 750 mio. USD. Genmab har bekræftet, at royaltysatsen er “marginalt højere end midt-enkelt-cifret”. Det foranlediger os til at bruge 6 % i vores model. Vi forventer en hurtig penetration af markedet, da der er et reelt og udækket behov, og vi beregner på det grundlag, at den forventede, fremtidige royaltystrøm har en værdi på cirka 26 DKK per aktie.

Samlet værdi på 332 DKK med potentiale til mere
Samlet har den risikojusterede senstadie-pipeline efter vores opfattelse en værdi på mindst 332 DKK per aktie. Ofatumumab udgør cirka 60 % heraf, og grundet et højt topsalgsestimat samt en høj sandsynlighedsvægt på 90 % er der ikke meget ekstra potentiale at hente herfra.

Omvendt betyder den manglende indsigt i enapotamab vedotin, at programmet kan bidrage massivt til yderligere fremtidig værdiskabelse. Det medvirker til at værdien af senstadie-pipelinen stiger til 544 DKK ved en fuldstændig de-risking. Hertil kommer ovenikøbet et ikke definerbart bluesky-po-

tentiale for enapotamab vedotin i de tidlige stadier af NSCLC og for tisotumab vedotin i 1. linje-livmoderhalskræft samt diverse andre kræfttyper.

For nuværende holder vi dog begge ben på jorden og nøjes med at hæfte os ved, at Darzalex og kontantbeholdningen stort set kan forsvare hele værdien ved den aktuelle aktiekurs. Det betyder, at den samlede senstadie-pipeline i praksis foræres bort. Oveni får man også det lidt mere diffuse potentiale fra den tidlige pipeline. Netop det emne vil være vores fokus i en opsamlende og endelig analyse som bringes i ØU Life Science nr. 19 den 7. november 2019.

David Mygind