EMA-afgørelsen nærmer sig for Hansa Biopharma

Hansa Biopharmas aktie faldt kraftigt fra september 2018 til ultimo 2019. En væsentlig grund var FDA’s krav om et nyt imlifidase registreringsstudie, som forsinker adgangen til det amerikanske marked. Aktien har siden fået et løft på 68%, som afspejler forhåbninger til imlifidases mulige snarlige godkendelse i EU. Får imlifidase godt fat i det europæiske marked med senere godkendelse i USA kan investeringscasen vise sig meget attraktiv for den langsigtede investor. Det er dog tilrådeligt at afvente EMA’s respons om 14 dage og for den mere kortsigtede investor peger flere forhold om bl.a. kommercialiseringen mod en afventende holdning.

Hansa fokuserer på komplikationer i forbindelse med nyreorgantransplantation med lægemiddelkandidaten imlifidase. Der er tale om et enzym udviklet fra den Gram-positive bakterie streptococcus pyogenes. Imlifidase er meget potent overfor antistoffet IgG, som udgør 75% af det humane serumantistof.

Ved nyretransplantationer modvirker donorpatientens immunforsvar ofte muligheden for en donornyres vedhæftning. Problemet er specielt udtalt hos meget sensibiliserede patienter, hvor serum har et højt indhold af antistoffer overfor fremmede antigener. Det kan skyldes tidligere graviditet, blodtransfusion eller transplantationer.

Af ca. 200.000 patienter i USA og EU på venteliste til en nyretransplantation udgør de sensibiliserede patienter ca. 60.000 og heraf de meget sensibiliserede 30.000. Vi har taget udgangspunkt i, at imlifidase som udgangspunkt primært vil blive anvendt til behandling af det meget sensibiliserede segment svarende til 15% af markedet. Der gennemføres godt 15.000 nyretransplantationer årligt i EU5 med 39.700 patienter på venteliste.   Organmodtagerens blod screenes for specifikke antigener (DSA), som man dermed kan matche med potentielle egnede organdonorer med en HLA-profil, der giver den største forventede sandsynlighed for succesfuld transplantation.  I forbindelse med en organtransplantation herunder nyretransplantation undertrykkes organmodtagerens immunforsvar (immunogenisitet) for at reducere risikoen for organafstødning. I standardterapien i induktionsfasen anvendes et monoklonalt antistof og en calcineurin-hæmmer som f.eks. tacrolimus og dertil måske kortikostereorider og et antiprofilerende middel.

EU transplantationsmarkedet er en udfordring 

Hansa står overfor markedsføringen af imlifidase i EU, hvis imlifidase forventeligt bliver godkendt, og det bliver noget af en opgave. Praksis i udvælgelsen af patienter og donorer på de enkelte transplantationscentre kan afvige en del.  PRA (panel reactive antibodies) faktoren er et mål for patientens sensibilisering eller sårbarhed overfor donor HLA. Transplantationscentrene udvælger typisk 100 potentielle lokale donorer og ser på hvordan patientens serum reagerer på disse. Hvis patientens serum ikke reagerer på nogle af nogle af donorernes sera er PRA faktoren 0. Hvis reaktionen derimod f.eks. er på 80% er faktoren 0,8. I sidstnævnte tilfælde vil patienten få ekstra point i forbindelse med prioriteringen af patienterne. De enkelte centre benytter forskellige assays i behandlingen og har også forskellige kriterier for måling af PRA.  EMA’s kriterier for godkendelsen af imlifidase er væsentlig. Antallet af patienter, som får adgang til imlifidase er essentielt for investeringscasen. Vi har taget udgangspunkt i, at imlifidase i første omgang bliver en behandlingsmulighed i meget sensibiliserede patienter svarende til ca. 15% af patienterne på venteliste (200,000 globalt). Det er sandsynligt, at imlifidase først og fremmest bliver benyttet i behandlingen af de novo patienter (ny-transplanterede) og i et vist omfang re-transplanterede patienter med komplikationer efter tidligere operationer.  Hansa har også et imlifidase fase 2 studie i gang (AMR), som skal give mulighed for adgang til vedligeholdende behandling af patienter, der oplever komplikationer efter transplantation.

AMR (antistof medieret afstødning) i fase 2 

De tidligere imlifidase studier har inkluderet ny-opererede patienter. Det er imidlertid meget sandsynligt, at imlifidase virker imod organafstødning i tidligere opererede patienter, som oplever komplikationer pga. antistofreaktion. 10-15% af nyretransplantaterne afstødes med tiden pga. patientens antistoffer (AMR). Imlifidase afprøves i et 30 patients fase 2 studie på den indikation. Covid-19 situationen forsinker patientrekrutteringen og forventes derfor først fuldendt 1. halvår næste år. Standardbehandlingen er PLEX (plasmaudskiftning). Hvis studiet falder positivt ud, vil det formentlig fremme transplantationscentrenes brug af imlifidase i større patientgrupper og dermed udvide imlifidases kommercielle potentiale.

Respons fra EMA ultimo juni
Hansa modtager forventeligt respons fra CHMP/ EMA 23-25 juni og efterfølgende forventeligt formel godkendelse fra EU-kommisionen indenfor 67 dage. Der er udsigt til, at imlifidase får betinget godkendelse, hvor der så efterfølgende skal gennemføres et opfølgende studie. Det vil her vise sig, om EMA/CHMP har fået tilfredsstillende svar fra Hansa på de udestående spørgsmål. Er det tilfældet kan Hansa påbegynde lanceringen med forbehold for Covid-19 relaterede komplikationer. EMA’s krav til det opfølgende studie efter evt. godkendelse vil formentlig bl.a. være data på patienternes nyrefunktion.

Endelig er der spørgsmålet om prisen på behandlingen. Da imlifidase retter sig mod et segment, der er svært at behandle, har Hansa gode kort på hånden, når det gælder behandlingsprisen. Det taler for en høj pris.

Situationen i USA er en noget anden. Her er der lange udsigter til en godkendelse af imlifidase. Efter aftale med FDA skal der gennemføres et fase 3 studie med ca. 50 meget sensibiliserede patienter (PRA på mindst 99,9%), hvor nyrefunktionen måles vi surrogatmarkøren eGFR. Formålet er at vurdere fordelen for patienterne med behandling fremfor dialyse. Hansa forventer først at være klar med en BLA registreringsansøgning i 2023. Hansa planlægger at påbegynde patientrekrutteringen i 4. kvartal i år, som imidlertid kan kompliceres af Covid-19 situationen. Som tidligere nævnt har de tidligere imliflidase fase 2 studier ikke fokuseret på nyrefunktionen efter transplantation. Det er formentlig en væsentlig grund til, at FDA ønsker mere kontant dokumentation på imlifidases fordele. Hvis operationen er succesfuld, men patienten døde (lav overlevelsesrate) mister det operative indgreb mening. Dialysebehandling er imidlertid dyrt i USA og spænder fra 53.000 USD årligt for peritoneal dialyse til 72.000 USD for hæmodialyse. Der er derfor økonomiske argumenter for anvendelsen af imlifidase.

Hansa satser også på autoimmune sygdomme
Hansa undersøger også imlifidases muligheder indenfor autoimmune sygdomme. Produktet afprøves i et fase 2 studie mod den sjældne nyresygdom anti-glomerulær basalmembran-antistof (GBM), som rammer 1 ud af 1,6 mio. Standardbehandlingen pt. er PLEX/plasmaferese, hvor blodvæsken (plasmaet) skilles fra blodlegemerne og skiftes ud med en tilsvarende væske (albumin) eller med plasma fra bloddonorer kombineret med immunsupprimerende midler. Hansa har igangsat et pivotalt fase 2 studie, med 15 patienter indrulleret, og der forventes data i 3. kvartal i år. Derudover er Hansa i gang med at rekruttere 30 patienter til et open label fase 2 studie mod Guillain-Barré syndrome. Pga. Covid-19 forsinkes studiestart, hvor rekruttering først forventes færdig i andet halvår 2021. I studiet kombineres imlifidase med den nuværende standardbehandling PLEX/IVIg.

Hansa forbereder kommercialisering
Hansa er i gang med at opbygge salgsorganisationen. Selskabet havde således sidste år SG&A omkostninger på 167 mio. SEK. Der ligger som sagt et betydeligt salgsarbejde forude med lanceringen af imlifidase i Europa og etablering af logistikken og forsyningskæderne.

Arbejdsprocedurerne EU-landene imellem er som tidligere nævnt noget forskelligartet, og EU har ikke som i USA en fælles koordineret fordelingscentral for organer. Hansa etablerer derfor i lanceringsfasen en mobil taskforce af specialister, som flyttes fra center til center i hele EU. Selskabet oplyser, at det vil kræve en vis udbygning af organisationen. Vi forventer, at SG&A omkostningerne vil stige til 300 mio. SEK i 2024. Hvis imlifidase opnår FDA godkendelse kommer der yderligere omkostninger til etablering af salgsorganisation i USA.

Omsætning på 6,8 mia. SEK i 2030
Vi forventer i basisscenariet en omsætning i 2030 på 6,8 mia. SEK, hvor imlifidase til nyretransplantation står for 94 %. Estimaterne tager som sagt udgangspunkt i de svært sensibiliserede patienter (15% af markedet), hvor imliflidase har mulighed for at tilkæmpe sig en betydelig markedsandel. Vi estimerer en markedsandel i 2030 i EU på 42% og 36% i USA i det svært sensibiliserede segment. Derudover forventer vi, at imlifidase vil få en beskeden andel af det bredere nyretransplantationsmarked i EU og USA.

Her vil en evt. godkendelse af imlifidase AMR-indikationen få en vigtig funktion for markedsføringen i det segment. Det er oplagt, at imlifidase har mulighed for, at få tag i segmentet af mindre sensibiliserede patienter, svarende til yderligere 15% af markedet. Prisen på imlifidase er særdeles afgørende for værdiansættelsen af Hansa. Prisen pr. behandling (nettoprovenu til Hansa) antages 100.000 USD i USA og 35.000 EUR i Europa, hvor prisen på det amerikanske marked måske kan vise sig noget konservativt. Som det fremgår af tabellen, kan prisen på imlifidase i transplantationsmarkedet rykke voldsomt på fair value af selskabet. Sandsynligheden for succesfuld lancering estimeres til henholdsvis 80% i EU og 50% i USA. De øvrige projekters værdiansættelse er pt. beskeden, da de er i en tidlig fase.

Neutral anbefaling, men langsigtet potentiale
Investeringscasen virker på mange måder attraktiv. Hansa fokuserer på et marked med et åbenbart udækket medicinsk behov, og imlifidase fremstår som produktet, der kan lukke et hul i behandlingsmulighederne for svært sensibiliserede nyrepatienter. Mht. konkurrencen tæller det også positivt, at organtransplantationsområdet ikke nyder den store bevågenhed i medicinalindustrien og domineres af relativt tidlige nicheprægede udviklingsprojekter. Derfor virker det ikke usandsynligt, at selskabet ender med at blive opkøbt, som det var tilfældet med Veloxis.

Det er dog en streg i regningen, at adgangen til det vigtige amerikanske marked ikke bliver så ligetil. De vigtigste kurstriggere på den korte bane er EMA’s respons på CHMP-mødet d. 23-25. juni og GBM fase 2 data i 3. kvartal i år. Endvidere vil imlifidase kommercialiseringen i EU selvsagt få stor bevågenhed. Det samme gælder patientrekrutteringen til imlifidase fase 3 studiet i USA. Det tæller negativt, at Hansa med en kassebeholdning på 477 mio. SEK ultimo 1. kvartal og et stort driftsunderskud skal hente ny kapital inden medio næste år. Hansa forventes underskudsgivende frem til 2023. P/E-2024 estimerer vi til 9,1 ved kurs 131 SEK. Antages en fair P/E på 20 svarer det til en fair value pr. aktie ultimo 2023 på 233 SEK excl. den forventede udvandingseffekt. Får Hansa for alvor vind i sejlene er der udsigt til en mangedobling af aktiekursen frem til 2030. DCF fair value i basisscenariet er på 179 SEK. pr aktie excl. udvandingseffekt.

Selvom værdiansættelsen tegner til et betydeligt kursstigningspotentiale på langt sigt er anbefalingen neutral på 12 måneders sigt med målkurs på 140 SEK. Det skyldes primært manglen på signifikante kurstriggere og formentlig betydelige udfordringer med kommercialiseringen af imlifidase i EU.