Enormt potentiale, men stor risiko i Bioarctics alzheimer’s satsning

Den 21. marts i år oplyste amerikanske Biogen og japanske Eisai, at de havde besluttet at stoppe den videre udvikling af aducanumab mod Alzheimer’s. Det fik biotekkæmpen Biogen til at falde med 25% og det sendte også den svenske 2018-kurskomet BioArctic ud i frit fald. BioArtic faldt 37% over dagen og børshandlen blev midlertidigt stoppet. Årsagen til kursfaldet har formentlig til dels været, at nogle i markedet troede, at det drejede sig om Alzheimer’s antistoffet BAN2401, som er BioArctics mest fremskredne lægemiddelkandidat. Stoffet er udlicenseret til netop Eisai, og BioArctic så sig derfor nødsaget til at udsende en børsmeddelelse, for at imødegå evt. misforståelser. For andre i markedet har Biogen/Eisai-nyheden nok været en påmindelse om, at der er stor risiko for, at også BAN2401 fejler. Lykkes BAN2401 imidlertid er en mangedobling af aktiekursen på tre års sigt ikke usandsynlig.

BioArctic fokuserer på neurodegenerative sygdomme som bl.a. Alzheimers og Parkinson’s. Det er et område med et stort udækket behov for medicinsk behandling, men det er også et vanskeligt område, som byder på betydelige videnskabelige udfordringer. BioArctic har ingen produkter på markedet.

Udviklingsporteføljen består udover ovennævnte BAN2401 af en række prækliniske projekter og projekter på forskningsstadiet.

De tidlige projekter kan nærmest per definition ikke tillægges meget værdi. Indenfor CNS er sandsynligheden for, at et fase 1 projekt opnår godkendelse i gennemsnit ca. 15%. For et forskningsprojekt og et præklinisk projekt reduceres sandsynligheden i gennemsnit til henholdsvis knap 4% og 7,5%. Oven i det kommer, at alle alfa-synuklein antistofferne i udvikling er udlicenseret, hvilket begrænser BioArctic’s indtjeningspotentiale yderligere.

Kæmpe potentiale i Alzheimer’s
Derfor står BAN2401 til behandling af Alzheimer’s for langt den største værdi i BioArctic. Der er ca. 6 mil. Alzheimer’s patienter i USA, og antallet vokser med knap 3% om året. Ifølge Center for Disease Control and Prevention steg antallet af Alzheimer’s dødsfald med 55% i perioden 1999-2014. Alzheimer’s patienter bliver ofte fejldiagnosticeret i USA pga. manglen på geriatrikere. Med manglen på effektiv medicin til behandling af sygdommen, som har betydelige menneskelige og samfunds-økonomiske omkostninger, har området fået stor bevågenhed fra lægemiddelindustrien.

I 2017 var i alt 90 Alzheimer’s lægemiddelkandidater med forskellige virkningsmekanismer i udvikling fordelt på 58 i fase 2 og 32 i fase 3. I fase 3 er amyloid-beta-stofferne med en virkningsmekanisme lignende BAN2401 dominerende med en andel på 41%. Meget tyder på, at mange faktorer har betydning for udviklingen af Alzheimer’s, herunder viral infektion. Det afspejles i at mere end 60 forskellige mål forfølges i forskning og udvikling indenfor Alzheimer’s. Det er overvejende sandsynligt, at behandling, der kombinerer lægemidler med forskellig virkningsmekanisme, bliver det mest almindelige i fremtiden.

BAN2401 fase 2b
Eisai har fuldført et fase 2b BAN2401 18 måneders studie i tidlige Alzheimer’s patienter med succes. Det skal dog bemærkes, at der undervejs i studiet blev lavet 16 interim analyser, hvor effektdata efter 12 måneder ikke indfriede de kliniske endemål med statistisk signifikans.

Rationalet for virkningsmekanismen er, at amyloid-beta plak ansamlinger i hjernen er ansvarlige for udviklingen af Alzheimer’s sygdommen og BAN2401 antistoffet retter sig imod disse plakansamlinger. Det placebo kontrollerede studie inkluderede 856 patienter. BAN2401 behandlingen viste et statistisk signifikant behandlingsresultat (langsommere nedsættelse af den kognitive funktion) ved den højeste dosis 2 gange om måneden målt ved ADCOMS skalaen og målt ved reduktionen af mængden af amyloid-beta som biomarkør. Der blev også registreret en reduktion i tau-biomarkøren. Eisai fortsætter studiet med et open-label-studie ved den højeste dosis på 10 mg/kg to gange månedligt. FDA har konkluderet, at data fra fase 2b studiet var robuste.

Eisai BAN2401 fase 3 studiet er et dobbeltblindet placebokontrolleret 1:1 18 måneders studie med 1.566 Alzheimer’s patienter med mildt nedsat kognitiv funktion. Det primære kliniske effektmål måles via Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB) skalaen. Det er således en anden skala end i fase 2b studiet, hvor ADCOMS skalaen blev benyttet som primært effektmål. ADCOMS og ADAS-cog og benyttes dog som sekundær effektmåling. Derudover bliver amyloid-beta volumen målt via PET skanning. FDA har accepteret, at studiet rækker til en registreringsansøgning og Eisai forventer offentliggørelse af fase 3 data i 2022.

Historik sænker sandsynligheden for succes
Generelt har udviklingen indenfor medicinsk behandling af Alzheimer’s været skuffende. I de seneste 15 år er flere hundrede Alzheimer’s projekter fejlet. Det gælder også amyloid-beta stoffer. Udover Biogens adezunab (amyloid-beta), som fejlede og i øvrigt også benyttede CDR-SB som primær målskala, er der andre amyloid-beta studier som på det seneste har fejlet inkl. Genentechs’ crenezumab og Eli Lillys’ solanezumab.

På baggrund af en række fejlslagne amyloid-beta studier er der grund til en vis skepsis, når det gælder chancen for, at BAN2401 når markedet. Spørgsmålet er om amyloid-beta er årsagen til udviklingen i Alzheimer’s sygdommen eller om amyloid-beta-ansamlingerne er en konsekvens af sygdommen. Andre faktorer har formentlig betydning for det oxidative stress som beskadiger hjernen, hvor også tau-nitration mekanismen har lægemiddelindustriens opmærksomhed.

Lægemiddelindustrien har rettet fokus fra senfase Alzheimer’s til den tidlige fase i håbet om, at en tidligere indsats forbedrer behandlingsmulighederne. Det gælder især patienter, der er genetisk disponeret for Alzheimer’s (autosomal dominant Alzheimer’s). Hypotesen er, at amyloid-beta i tidlige faser har en igangsættende rolle i sygdommens udvikling. Ikke desto mindre kan det vise sig, at amyloid-beta antistofferne på trods af evnen til at gennembryde blod-hjerne barrieren og reducere amyloid-beta ikke har nogen væsentlig effekt på sygdomsudviklingen uanset patientprofil.

3 målskalaer i spil
En væsentlig faktor i et fase 3 studie er målskalaen, der ligger til grund for det kliniske endemål. Der er tilsyneladende ingen konsensus blandt neurofysiologer og biostatistikere om hvilken måleskala, som er mest velegnet til registrering af kognitive forbedringer. Især i forbindelse med mild Alzheimer’s er skalaens følsomhed vigtig. CDR-SB regnes kun velegnet til større studier og vurderes af nogle som mindre velegnet til registrering af behandlingseffekten ved mild Alzheimer’s. Eisai har dog i en vis udstrækning dækket sig ind ved at ved at inddrage de to andre måleskalaer som sekundære endemål. I fald det primære ikke viser tilstrækkelig signifikans, kan Eisai måske opnå velvilje hos FDA ift. at bruge de sekundæ-re endemål, hvis de skulle vise statistisk signifikans. BAN2401 har fordel af, at det gennemførte fase
2b studie var noget større end f.eks. Biogen og Eisais’ aducanumab fase 2 studie og det er også et andet antistof. Industrigennemsnittet for CNS fase
3 succesraten er 51%. Sandsynligheden for godkendelse af BAN2401 sætter vi noget lavere til 20% pga. amyloid-beta stoffernes skuffende historik.

Stor kassebeholdning, men få kurstriggers
BioArctic’s står finansielt stærkt efter up-frontbetalingerne fra licenspartnerne Eisai/Biogen og Abbvie. BioArctic har modtaget 47 mil. EUR. fra Eisai med potentielt yderligere 171 mil. EUR i milestones og 130 mil. USD fra Abbvie med potentielt yderligere 625 mil. USD. BioArctic havde et likvidt beredskab på 917 mil SEK ultimo 2018 og får formentlig ikke behov for kapitaltilførsel fremover, da vi venter et cash burn på lige over 500 mio. SEK samlet for 2019 og 2020 uden evt. milestones.

Det er småt med kurstriggers i de næste 12 måneder. På den lange bane er den vigtigste trigger BAN2401 fase 3 data i 2022. Derudover er der udsigt til SCO806 fase 2 data i første halvår 2020 og BAN0805 fase 1 data formentlig i 2020.

DCF-værdi på 142 SEK
DCF fair value ender på 142 SEK pr. aktie, hvoraf kontantbeholdningen står for godt 10 SEK. pr aktie. Der er få børsnoterede biotekselskaber med en profil som BioArctic. Et eksempel er AC Immune med en markedsværdi på 3,1 mia. SEK. AC Immunes aktiekurs blev mere end halveret, da licenspartneren Genentech i januar i år opgav at videreudvikle crenezumab. Et andet eksempel er Anavex med en markedsværdi på 1,2 mia. SEK, hvor BioArctic’s markedsværdi til sammenligning er på 7,2 mia. SEK.

Som det fremgår af følsomhedsanalysen, jfr. tabellen, reagerer BioArctic’s fair value kraftigt på BAN2401’s grad af succes. Med BAN2401 som det eneste senfaseprojekt, hviler BioArctic’s succes eller fiasko på den mellemlange bane på BAN2401. Frem til fase 3 data i 2022 er den primære kursrisiko derfor,

at studiet stoppes før tid, som det er sket med flere amyloid-beta kandidater. Også nyheder om andre fejlslagne Alzheimer’s stoffer kan påvirke negativt, som vi så med det med Eisai/Biogen-projektet.

BioArctic aktien kombinerer et meget stort potentiale med en meget betydelig risiko. For den risikovillige og langsigtede investor er aktien en oplagt investeringsmulighed, men efter vores vurdering er der næppe noget hastværk med at gå ind i aktien. Det tæller negativt, at der formentlig går 3 år før man får vished om BAN2401’s skæbne. Hvis Eisai offentliggør interim data undervejs i forløbet, kan man dog få en indikation af hvor det bærer hen. 12 måneders kursmål sættes til 110 SEK i mangel på væsentlige kurstriggers i perioden. På kort sigt kan det bære en forsigtig købsanbefaling og på længere sigt en egentlig købsanbefaling. Det er dog vigtigt at holde sig risikoen og det binære element for øje.

Kurstarget: 110 SEK (12 mdr.)

Kurs på analysetidspunkt: 82 SEK